Área de Investigación de Onco-Hematología

Los tumores hematológicos, en su conjunto, constituyen el 20% de los tumores y su estudio ha sido fundamental para el desarrollo de dianas moleculares que han modificado el tratamiento de otras neoplasias, siendo ejemplos de medicina personalizada, desde la demostración de los mecanismos patogenéticos, al desarrollo de fármacos dirigidos contra las dianas moleculares y al desarrollo de biomarcadores.

Los grupos del Área de Tumores Hematológicos nos hemos centrado en enfermedades prevalentes como son las leucemias, linfomas y mielomas, tanto por razones de relevancia para la sociedad, como por la experiencia de algunos de los grupos que forman parte del programa, líderes de reconocido prestigio internacional especialmente en el campo del mieloma múltiple. En esta área debe destacarse la interacción entre investigadores básicos y clínicos, clave para permitir desarrollar proyectos traslacionales de alto impacto.

Los miembros del programa forman parte de CIBER de Cáncer (CIBERONC) del ISCIII y participan en proyectos nacionales e internacionales. Las conexiones de los investigadores del Área con la industria farmacéutica les permite también tener una intensa participación en ensayos clínicos.

Líneas de investigación del área

  • Detección temprana de neoplasias hematológicas, proceso de transformación y desarrollo de biomarcadores predictores.
  • Papel del microambiente y del sistema inmune y su implicación pronostica y terapéutica.
  • Mecanismos de resistencia tumoral y enfermedad residual mínima.
  • Desarrollo de terapias avanzadas con células CAR T para el tratamiento del cáncer.

Actividad investigadora del
Área de investigación de Onco-Hematología

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Identificar marcadores moleculares, vías de señalización, y factores micromedioambientales responsables por la resistencia farmacológica intrínseca y adquirida en modelos pre-clínicos.
  • Desarrollo de biomarcadores fenotípico-moleculares basados en la célula tumoral para la identificación precoz de pacientes con MM extremos respondedores y quimio-resistentes en ensayos clínicos. (Grupo GEM).
  • Caracterización fenotípica-molecular de células tumorales e inmunes de pacientes con MM quiescente para la identificación de biomarcadores con valor predictivo y responsables por el riesgo de transformación. (Ensayos GEM).
  • Comparación genética y molecular de diferentes subclones al diagnóstico versus células con qui- mio-resistencia primaria (clon tumoral de la EMR).
  • Línea emergente (CTC): a) Aplicación clínica de nuevas técnicas inmunofenotípicas de ultra- sensibilidad para la detección de células tumorales circulantes (CTCs) en MM. b) Correlacionar a nivel (epi)genético y molecular las CTCs de pacientes con MM, comparándolas con la célula mielomatosa clonal en médula ósea.

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Incorporación de nuevas métodos y herramientas inmunofenotípicas para la detección de EMR como biomarcador terapéutico y pronóstico en ensayos clínicos.
  • Desarrollo de estrategias fenotípico-moleculares basadas en la ultrasecuenciación de poblaciones celulares aisladas de muestras sin EMR mediante estudios inmunofenotípicos.
  • Desarrollo de métodos no invasivos de monitorización de EMR basados en la caracterización de células plasmáticas circulantes a partir de grandes volúmenes de sangre periférica.

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Caracterizar fenotípicamente la célula tumoral de pacientes con AL y MW con el fin de comparar su fenotipo con el de células clonales de pacientes con GMSI o MM (herramienta para diagnóstico diferencial), y de CPs normales de individuos sanos (herramienta para monitorizar EMR).
  • Analizar la presencia de mutaciones en células tumorales y la linfopoiesis B de pacientes con AL y MW, mediante secuenciación masiva y comparar con los resultados observados en pacientes con GMSI y MM.
  • Caracterización molecular de la célula tumoral de pacientes con AL mediante RNA-seq para determinar secuencia y expresión de RNA codificante y no-codificante.
  • Analizar el metiloma de células tumorales con el fin de identificar mecanismos epigenéticos específica-mente asociados a la amiloidosis AL tras comparación con el metiloma de células clonales de pacientes con GMSI o MM.

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Caracterizar el transcriptoma y el epigenoma de las células plasmáticas tumorales de pacientes con SMM y MM, y en la evolución desde el SMM a MM.
  • Estudiar el efecto funcional de los genes (tanto codificantes como no –codificantes) alterados debido a mecanismos epigenéticos y enzimas epigenéticas alteradas en la evolución desde el SMM a MM, y en pacientes de MM de alto riesgo.
  • Desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas basadas en las alteraciones epigenéticas y las enzimas responsables de dichas alteraciones y también a nivel de RNA (tanto codificante como no –codificante).
  • Caracterizar el transcriptoma metabólico de las células plasmáticas tumorales de pacientes con MM y diferentes poblaciones de células B normales.
  • Identificar y validar la funcionalidad de genes esenciales metabólicos y sintéticos letales en el MM.
  • Identificar nuevas dianas epigenéticas susceptibles en pacientes con MM.
  • Diseñar moléculas pequeñas y compuestos basados en PROTAC para el tratamiento del mieloma, definiendo su posible mecanismo de acción y sus sinergias con otros fármacos con actividad en MM (proapoptóticos, inmunoterapia).

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Investigar in vitro la eficacia y el mecanismo de acción de combinaciones de fármacos activadores de PP2A, miméticos de BH3 e inductores de UPR y determinar su papel en la resistencia al tratamiento en LMA.
  • Utilizar modelos de xenoinjerto derivados de paciente en pez cebra (zPDX) para identificar y evaluar nuevas terapias personalizadas en LMA.
  • Determinar el trascriptoma de las células hematopoyéticas en pacientes con LMA y SMD, las alteraciones asociadas al desarrollo de la enfermedad y su papel en los mecanismos de resistencia.
  • Caracterización mediante single-cell RNAseq, de la heterogeneidad transcripcional y genómica de la LMA y SMD.
  • Identificación de nuevas dianas terapéuticas y desarrollo de pequeñas moléculas para el tratamiento de la LMA y SMD, definiendo su mecanismo de acción y las sinergias con otros compuestos.

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Descripción de la composición celular y el interactoma del microambiente de la médula ósea durante el proceso de envejecimiento y transformación neoplásica: síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda mediante tecnologías multi-omicas.
  • Descifrar los mecanismos implicados en el mantenimiento de la célula madre hematopoyética normal y tumoral (MDS/AML) por parte del microambiente de la médula ósea.
  • Describir y validar nuevas vulnerabilidades terapéuticas en MDS/AML dependientes de la relación célula tumoral-microambiente.

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Emplear técnicas de célula individual y multi-ómicas para identificar nuevos marcadores capaces de discriminar células progenitoras normales y leucémicas en médula ósea y sangre periférica.
  • Determinar el impacto pronóstico de la monitorización de EMR con CMF de nueva generación, y su capacidad para contribuir en un futuro a personalizar el tratamiento de los pacientes con LMA.
  • Investigar mediante secuenciación masiva de nueva generación la presencia de mutaciones en progenitores hematopoyéticos fenotípicamente normales (en pacientes con EMR- por CMF) con el fin de ver, si de existir, son mutaciones constitucionales o capaces de inducir la recaída de la enfermedad.
  • Analizar mediante secuenciación masiva de nueva generación el perfil de mutaciones de los clones tumorales quimioresistentes (pacientes con EMR+ por CMF) con el fin de ver si hay una restricción clonal y enriquecimiento de células madre leucémicas tras tratamiento.
  • Desvelar el transcriptoma de células leucémicas quimioresistentes (EMR) comparándolo con el transcriptoma de células leucémicas al diagnóstico, y a través de ello diseñar a estrategias farmacológicas in vitro para suprimir subclones leucémicos quimioresistentes.

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Elucidar el papel de genes comúnmente alterados en síndromes linfoproliferativos de células B mediante la introducción de esas alteraciones genéticas en modelos de ratón en diferentes estadios de diferenciación, desde células B inmaduras en médula ósea, hasta células maduras en centros germinales o tejidos linfoides.
  • Investigar el papel que tiene el microambiente tumoral en esos modelos murinos inmunocompetentes, combinando análisis de células tumorales y no tumorales durante la progresión de la enfermedad.
  • Integrar la caracterización a nivel molecular y celular de tumores en los modelos GEMs mediante el análisis por técnicas moleculares avanzadas de muestras obtenidas de pacientes con esas patologías.
  • Diseñar nuevas aproximaciones terapéuticas dirigidas frente a las diferentes alteraciones producidas en ratones genéticamente modificados, así como el estudio de rutas moleculares alteradas en tumores humanos y murinos.
  • Maximizar el uso de modelos inmunocompetentes de ratón para explorar mecanismos de acción y de resistencia terapéutica.
  • Determinar el potencial sinérgico de combinaciones de fármacos e inmunoterapia para el tratamiento de síndromes linfoproliferativos.

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Caracterizar el mecanismo anti-tumoral de la de-represión masiva de retroelementos endógenos virales y la desregulación mitocondrial en neoplasias linfoides.
  • Identificar nuevas sinergias terapéuticas de las drogas epigenéticas con otros fármacos reguladores de las funciones mitocondriales.
  • Determinar el papel pro-oncogénico de la expresión de retroelementos endógenos virales causada por mutaciones de encimas epigenéticas en el desarrollo de los linfomas de células B.

Línea emergente:
Terapia Celular Adoptiva CAR-T

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Desarrollo y aplicación de células CAR T frente a CD19 mediante transferencia génica no viral, basados en sistemas de transposones Sleeping Beauty y evaluación de su eficacia en el tratamiento de la LLA.
  • Desarrollar, caracterizar y evaluar la eficacia terapéutica de células CAR T optimizadas frente a CD33 para el tratamiento de LMA.
  • Desarrollo de células CAR T para el tratamiento del MM basados en la generación de un constructo dirigido contra BCMA que integre la molécula quimérica IL15-IL15R con el objetivo de mejorar la persistencia del CAR.

Departamentos:

Investigador principal:

Objetivos

  • Estudiar y caracterizar la influencia sobre la funcionalidad de los CAR T de los niveles de expresión de CAR T así como el fitness de las células T según el estadio de la enfermedad.
  • Identificación de los mecanismos implicados en la eficacia y resistencia de las células CAR T mediante la caracterización trascripcional y epigenética.
  • Identificación de determinantes de respuesta asociados a las terapias CAR T.
  • Estudiar le mecanismos asociados a las citopenias prolongadas tras el tratamiento con células CAR T.
  • Desarrollo de estrategias de mejora de las células CAR T basados en sistemas regulables y nuevas dianas.

Publicaciones científicas del Área de Onco-Hematología

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