Área de Investigação de Onco-hematologia

Departamentos:

• Grupo de Mieloma Múltiplo

Investigador principal:

• Bruno Paiva
• Jesús San Miguel

Objetivos

• Incorporação de novos métodos e ferramentas imunofenotípicas para a deteção de DRM como biomarcador terapêutico e prognóstico em ensaios clínicos.
• Desenvolvimento de estratégias fenotípico-moleculares baseadas na ultra-sequenciação de populações celulares isoladas de amostras sem DRM, através de estudos imunofenotípicos.
• Desenvolvimento de métodos não invasivos de monitorização da DRM baseados na caracterização de células plasmáticas circulantes a partir de grandes volumes de sangue periférico.

Departamentos:

• Grupo de Mieloma Múltiplo

Investigador principal:

• Bruno Paiva
• José Ángel Martínez-Climent

Objetivos

• Caracterizar fenotipicamente a célula tumoral de doentes com AL e MW, com o objetivo de comparar o seu fenótipo com o das células clonais de doentes com GMSI ou MM (ferramenta para diagnóstico diferencial) e com o das células plasmáticas normais de indivíduos saudáveis (ferramenta para monitorizar a DRM).
• Analisar a presença de mutações em células tumorais e a linfopoiese B de doentes com AL e MW, através de sequenciação massiva, e comparar com os resultados observados em doentes com GMSI e MM.
• Caracterização molecular da célula tumoral de doentes com AL através de RNA-seq para determinar a sequência e a expressão de RNA codificante e não codificante.
• Analisar o metiloma das células tumorais com o objetivo de identificar mecanismos epigenéticos especificamente associados à amiloidose AL, após comparação com o metiloma das células clonais de doentes com GMSI ou MM.

Departamentos:

• Grupo de Mieloma Múltiplo

Investigador principal:

• Felipe Prósper
• Xabier Agirre

Objetivos

• Caracterizar o transcriptoma e o epigenoma das células plasmáticas tumorais de doentes com SMM e MM, bem como na evolução de SMM para MM.
• Estudar o efeito funcional dos genes (tanto codificantes como não codificantes) alterados devido a mecanismos epigenéticos e a enzimas epigenéticas alteradas na evolução de SMM para MM e em doentes com MM de alto risco.
• Desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas baseadas nas alterações epigenéticas e nas enzimas responsáveis por essas alterações, bem como ao nível do RNA (tanto codificante como não codificante).
• Caracterizar o transcriptoma metabólico das células plasmáticas tumorais de doentes com MM e de diferentes populações de células B normais.
• Identificar e validar a funcionalidade de genes essenciais metabólicos e sinteticamente letais no MM.
• Identificar novas alvos epigenéticos suscetíveis em doentes com MM.
• Conceber pequenas moléculas e compostos baseados em PROTAC para o tratamento do mieloma, definindo o seu possível mecanismo de ação e as suas sinergias com outros fármacos com atividade no MM (proapoptóticos, imunoterapia).

Departamentos:

• Grupo de Patologia Mieloide

Investigador principal:

• Lola Odero
• Felipe Prósper
• Teresa Ezponda
• Xabier Agirre

Objetivos

• Investigar in vitro a eficácia e o mecanismo de ação de combinações de fármacos ativadores de PP2A, miméticos de BH3 e indutores de UPR, e determinar o seu papel na resistência ao tratamento na LMA.
• Utilizar modelos de xenotransplante derivados de doente em peixe-zebra (zPDX) para identificar e avaliar novas terapias personalizadas na LMA.
• Determinar o transcriptoma das células hematopoiéticas em doentes com LMA e SMD, as alterações associadas ao desenvolvimento da doença e o seu papel nos mecanismos de resistência.
• Caracterização, por single-cell RNA-seq, da heterogeneidade transcricional e genómica da LMA e da SMD.
• Identificação de novas alvos terapêuticos e desenvolvimento de pequenas moléculas para o tratamento da LMA e da SMD, definindo o seu mecanismo de ação e as sinergias com outros compostos.

Departamentos:

• Grupo de Patologia Mieloide

Investigador principal:

• Felipe Prósper

Objetivos

• Descrição da composição celular e do interatoma do microambiente da medula óssea durante o processo de envelhecimento e de transformação neoplásica — síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda — através de tecnologias multi-ómicas.
• Decifrar os mecanismos implicados na manutenção da célula estaminal hematopoiética normal e tumoral (MDS/AML) por parte do microambiente da medula óssea.
• Descrever e validar novas vulnerabilidades terapêuticas em MDS/AML dependentes da relação célula tumoral–microambiente.

Departamentos:

• Grupo de Patologia Mieloide

Investigador principal:

• Bruno Paiva

Objetivos

• Utilizar técnicas de célula única e multi-ómicas para identificar novos marcadores capazes de discriminar células progenitoras normais e leucémicas na medula óssea e no sangue periférico.
• Determinar o impacto prognóstico da monitorização da DRM com CMF de nova geração e a sua capacidade para, no futuro, contribuir para a personalização do tratamento dos doentes com LMA.
• Investigar, através de sequenciação massiva de nova geração, a presença de mutações em progenitores hematopoiéticos fenotipicamente normais (em doentes com DRM− por CMF), com o objetivo de avaliar se, caso existam, se tratam de mutações constitucionais ou capazes de induzir a recaída da doença.
• Analisar, por sequenciação massiva de nova geração, o perfil de mutações dos clones tumorais quimiorresistentes (doentes com DRM+ por CMF), com o objetivo de avaliar se existe restrição clonal e enriquecimento de células estaminais leucémicas após o tratamento.
• Desvendar o transcriptoma das células leucémicas quimiorresistentes (DRM), comparando-o com o transcriptoma das células leucémicas no diagnóstico e, a partir daí, conceber estratégias farmacológicas in vitro para suprimir subclones leucémicos quimiorresistentes.

Departamentos:

• Grupo de Síndromes Linfoproliferativos

Investigador principal:

• José Ángel Martínez Climent

Objetivos

• Elucidar o papel de genes frequentemente alterados em síndromes linfoproliferativos de células B através da introdução dessas alterações genéticas em modelos de ratinho em diferentes estádios de diferenciação, desde células B imaturas na medula óssea até células maduras em centros germinativos ou tecidos linfoides.
• Investigar o papel do microambiente tumoral nesses modelos murinos imunocompetentes, combinando análises de células tumorais e não tumorais durante a progressão da doença.
• Integrar a caracterização a nível molecular e celular dos tumores nos modelos GEMs através da análise, por técnicas moleculares avançadas, de amostras obtidas de doentes com essas patologias.
• Conceber novas abordagens terapêuticas dirigidas às diferentes alterações produzidas em ratinhos geneticamente modificados, bem como o estudo de vias moleculares alteradas em tumores humanos e murinos.
• Maximizar a utilização de modelos de ratinho imunocompetentes para explorar mecanismos de ação e de resistência terapêutica.
• Determinar o potencial sinérgico de combinações de fármacos e imunoterapia para o tratamento de síndromes linfoproliferativos.

Departamentos:

• Grupo de Síndromes Linfoproliferativos

Investigador principal:

• José Ángel Martínez Climent

Objetivos

• Caracterizar o mecanismo antitumoral da des-repressão massiva de retroelementos endógenos virais e da desregulação mitocondrial em neoplasias linfoides.
• Identificar novas sinergias terapêuticas dos fármacos epigenéticos com outros medicamentos reguladores das funções mitocondriais.
• Determinar o papel pró-oncogénico da expressão de retroelementos endógenos virais causada por mutações de enzimas epigenéticas no desenvolvimento dos linfomas de células B.