Área de Investigação em Imunoterapia e Terapias Avançadas

O sistema imunitário desempenha um papel essencial na homeostasia do organismo e também no controlo da doença. O aparecimento de ferramentas capazes de modular a sua atividade está a gerar uma revolução na luta contra o cancro e as doenças infecciosas. Os progressos recentes nos campos da vacinação, da imunomodulação e da terapêutica celular adotiva estão a alcançar sucessos sem precedentes no tratamento do cancro, alterando os paradigmas terapêuticos de muitas doenças neoplásicas. Por um lado, as técnicas de sequenciação de nova geração têm permitido a identificação de mutações em doentes com cancro e o desenvolvimento de vacinas personalizadas. Por outro lado, a compreensão dos mecanismos de regulação do sistema imunitário, com a identificação das moléculas designadas checkpoints, tem impulsionado o desenvolvimento de novas terapêuticas com resultados surpreendentes em muitos tipos de tumores.

A aprovação recente dos primeiros tratamentos com linfócitos T geneticamente modificados para expressar recetores quiméricos de antigénio em doentes com linfomas (células CAR-T) ou recetores da célula T TCR-transgénicos (terapias avançadas) gerou grande expetativa e prevê-se a extensão destas estratégias ao contexto dos tumores sólidos nos próximos anos. A terapêutica celular adotiva demonstrou ser capaz de erradicar alguns tumores metastáticos e vários tumores hematológicos, mas diversos mecanismos reguladores limitam a sua eficácia. A procura de estratégias que aumentem a eficácia antitumoral destes linfócitos oferece grandes possibilidades de translação a curto prazo, pelo que será objeto de estudo nesta área.

O trabalho coordenado com os departamentos clínicos, procurando novas estratégias de modulação da resposta imune, pode permitir o desenvolvimento de terapias antitumorais que cheguem efetivamente ao doente. A nossa equipa reúne uma massa crítica de imunologistas e especialistas em terapias génicas que, em colaboração com os peritos da Clínica, estão envolvidos no desenvolvimento translacional de novas ferramentas terapêuticas para o tratamento de diferentes tipos de cancros e de doenças infecciosas.

Linhas de investigação da área

  • Imunomodulação e geração de moléculas com potencial imunoterapêutico face a diferentes tipos de cancro.
  • Desenvolvimento de plataformas de estabilização de proteínas com fins terapêuticos.
  • Desenvolvimento de vetores de terapia génica para transferir genes imunomoduladores para tumores e para o desenvolvimento de vacinas antitumorais.
  • Estratégias de terapia celular adotiva com linfócitos T geneticamente modificados.

Atividade de investigação da
Área de investigação de Imunoterapia e Terapias Avançadas

Departamentos:

  • Programas de Imunologia e Imunoterapia
  • Programa de Terapia Génica e Regulação da Expressão Génica

Investigador principal:

  • Juan José Lasarte, Ignacio Melero, Cristian Smerdou, Puri Fortes, Pedro Berraondo, Pablo Sarobe

Objetivos

  • Estudos de otimização e do mecanismo de ação de imunoterapias baseadas em 4-1BB (CD137).
  • Estudos sobre o eixo TNF, IL-8 e CXCR1/2 em tumores. Estudo do papel das Neutrophil extracellular traps (NETs) na imunologia e na imunoterapia tumoral.
  • Desenvolvimento de nanobodies e de variantes otimizadas dos mesmos capazes de bloquear checkpoints do sistema imunitário.
  • Estudos de eficácia e do mecanismo de ação de construções biespecíficas, moléculas trifuncionais, aptâmeros e RNA neutralizantes sobre vários alvos de imunomodulação.
  • Expressão de proteínas de fusão com apolipoproteína A-I através de mRNA complexado em lipopartículas.
  • Vitamina D: Desenvolvimento de imunolipossomas portadores de derivados da vitamina D para a imunoterapia do cancro. Direcionamento dos lipossomas através de fragmentos de anticorpos.
  • Desenvolvimento de inibidores de células T reguladoras: Estudos de eficácia antitumoral com os compostos já identificados pela nossa equipa e estudos farmacocinéticos. Avaliar o papel do Foxp3 em linfócitos T CD4 e em CD8 após a ativação pelo TCR.
  • Desenvolvimento de estratégias de vacinação contra tumores sólidos baseadas na identificação de mutações no tecido tumoral.
  • Geração de vacinas antitumorais baseadas em vetores de RNA e DNA que expressem micropeptídeos codificados por lncRNAs específicos do tumor.
  • Desenvolvimento de estratégias terapêuticas para o tratamento do cancro baseadas na expressão local de moléculas imunomoduladoras como anticorpos, nanobodies e imunocitoquinas, utilizando vetores de Terapia Génica.
  • Desenvolvimento de vetores não virais baseados em RNA autorreplicativo e DNA através da utilização de nanopartículas lipídicas, polímeros catiónicos ou eletroporação.

Departamentos:

  • Programas de Imunologia e Imunoterapia
  • Programa de Terapia Génica e Regulação da Expressão Génica

Investigador principal:

  • Ignacio Melero, Cristian Smerdou, Fernando Aranda, Miguel Sanmamed

Objetivos

  • Estudos de aplicação local e sistémica de RNAs e agentes imunomoduladores e das suas combinações.
  • Estudos de eficácia antitumoral através da utilização de vetores baseados em RNA autorreplicativo para expressar inibidores de checkpoints imunológicos localmente nos tumores.
  • Combinações de radioterapia juntamente com a administração intratumoral de agentes de imunoterapia.
  • Dinâmica espaço-temporal das respostas imunitárias antitumorais e protumorais em metástases hepáticas de cancro colorretal incipiente e em evolução.
  • Viroterapia: imunoterapia para o tratamento da carcinomatose peritoneal: avaliação de viroterapia imunostimuladora.
  • Aperfeiçoamento de modelos animais (hu-PDX) para explorar mecanismos de ação e sinergia de diferentes tratamentos imunomoduladores num microambiente tumoral humano.
  • Otimização de tecnologia multiparamétrica de célula única (citometria de massas e citometria de fluxo de alta resolução) para caracterizar o infiltrado imunitário humano e as suas alterações em amostras de doentes e em modelos animais (hu-PDX) tratados com agentes imunomoduladores.

Departamentos:

  • Grupo de ARN não codificantes e regulação do genoma do cancro.
  • Grupo de investigação de ARNs não codificantes no hepatocarcinoma e noutras doenças hepáticas.

Investigador principal:

  • Maite Huarte e Puri Fortes

Objetivos

  • Estudo do papel dos lncRNAs na replicação da cromatina e a sua relação com o cancro.
  • Identificação e estudo de lncRNAs implicados no desenvolvimento do HCC e de outros tumores sólidos para identificar novas alvos terapêuticos.
  • Estudo do papel dos lncRNAs na resposta a tratamentos de quimioterapia.

Departamentos:

  • Grupo de Investigação em imunologia em Terapia Celular Adotiva.

Investigador principal:

  • Sandra Hervás-Stubbs

Objetivos

  • Análise do repertório de TCR ao longo do tratamento em doentes oncológicos tratados com imunoterapias.
  • Avaliação da eficácia antitumoral dos linfócitos TCR transgénicos em modelos animais.