Domaine de recherche en immunothérapie et thérapies avancées

Le système immunitaire joue un rôle essentiel dans l’homéostasie de l’organisme et dans le contrôle de la maladie. L’émergence d’outils capables de moduler son activité est en train de provoquer une révolution dans la lutte contre le cancer et les maladies infectieuses. Les progrès récents dans les domaines de la vaccination, de l’immunomodulation et de la thérapie cellulaire adoptive obtiennent des succès sans précédent dans le traitement du cancer, changeant les paradigmes thérapeutiques de nombreuses maladies néoplasiques. D’une part, les techniques de séquençage de nouvelle génération permettent d’identifier des mutations chez des patients atteints de cancer et de développer des vaccins personnalisés. D’autre part, la compréhension des mécanismes de régulation du système immunitaire, avec l’identification des molécules dites « checkpoints », a favorisé le développement de nouvelles thérapies aux résultats remarquables dans de nombreux types de tumeurs.

L’approbation récente des premiers traitements avec des lymphocytes T modifiés génétiquement pour exprimer des récepteurs antigéniques chimériques chez des patients atteints de lymphomes (cellules CAR-T) ou des récepteurs du lymphocyte T TCR transgéniques (thérapies avancées) a suscité de grandes attentes, et l’extension de ces stratégies au champ des tumeurs solides est prévue dans les prochaines années. La thérapie cellulaire adoptive s’est révélée capable d’éradiquer certaines tumeurs métastatiques et plusieurs tumeurs hématologiques, mais divers mécanismes régulateurs en limitent l’efficacité. La recherche de stratégies augmentant l’efficacité antitumorale de ces lymphocytes offre de fortes perspectives de translation à court terme et fera l’objet d’étude dans ce domaine.

Le travail coordonné avec les départements cliniques, axé sur la recherche de nouvelles stratégies de modulation de la réponse immunitaire, peut permettre le développement de thérapies antitumorales susceptibles d’atteindre le patient. Notre équipe réunit une masse critique d’immunologistes et d’experts en thérapies géniques qui, en collaboration avec les spécialistes de la Clinique, sont impliqués dans le développement translationnel de nouveaux outils thérapeutiques pour le traitement de différents types de cancers et de maladies infectieuses.

Axes de recherche du domaine

  • Immunomodulation et génération de molécules à potentiel immunothérapeutique contre différents types de cancer.
  • Développement de plateformes de stabilisation des protéines à des fins thérapeutiques.
  • Développement de vecteurs de thérapie génique pour transférer des gènes immunomodulateurs aux tumeurs et pour le développement de vaccins antitumoraux.
  • Stratégies de thérapie cellulaire adoptive avec des lymphocytes T génétiquement modifiés.

Activité de recherche du
Domaine de recherche en immunothérapie et thérapies avancées

Départements :

  • Programmes d’Immunologie et d’Immunothérapie
  • Programme de Thérapie génique et de régulation de l’expression génique

Chercheurs principaux :

  • Juan José Lasarte, Ignacio Melero, Cristian Smerdou, Puri Fortes, Pedro Berraondo, Pablo Sarobe

Objectifs

  • Études d’optimisation et de mécanisme d’action des immunothérapies basées sur 4-1BB (CD137).
  • Études sur l’axe TNF, IL-8 et CXCR1/2 dans les tumeurs. Étude du rôle des pièges extracellulaires de neutrophiles (NETs) en immunologie et en immunothérapie tumorales.
  • Développement de nanocorps et de variantes optimisées capables de bloquer les points de contrôle du système immunitaire.
  • Études d’efficacité et de mécanisme d’action de constructions bispécifiques, de molécules trifonctionnelles, d’aptamères et d’ARN neutralisants ciblant plusieurs axes de l’immunomodulation.
  • Expression de protéines de fusion avec l’apolipoprotéine A-I au moyen d’ARNm complexé dans des lipoparticules.
  • Vitamine D : développement d’immunoliposomes vecteurs de dérivés de vitamine D pour l’immunothérapie du cancer. Ciblage des liposomes à l’aide de fragments d’anticorps.
  • Développement d’inhibiteurs des cellules T régulatrices : études d’efficacité antitumorale avec les composés déjà identifiés par notre équipe et études pharmacocinétiques. Évaluer le rôle de FOXP3 dans les lymphocytes T CD4 et CD8 après activation via le TCR.
  • Développement de stratégies vaccinales contre les tumeurs solides fondées sur l’identification de mutations dans le tissu tumoral.
  • Génération de vaccins antitumoraux basés sur des vecteurs d’ARN et d’ADN exprimant des micropeptides codés par des lncARN spécifiques de la tumeur.
  • Développement de stratégies thérapeutiques pour le traitement du cancer, basées sur l’expression locale de molécules immunomodulatrices (anticorps, nanocorps et immunocytokines) en utilisant des vecteurs de thérapie génique.
  • Développement de vecteurs non viraux basés sur de l’ARN auto-réplicatif et de l’ADN, via l’utilisation de nanoparticules lipidiques, de polymères cationiques ou de l’électroporation.

Départements :

  • Programmes d’Immunologie et d’Immunothérapie
  • Programme de Thérapie génique et de régulation de l’expression génique

Chercheurs principaux :

  • Ignacio Melero, Cristian Smerdou, Fernando Aranda, Miguel Sanmamed

Objectifs

  • Études d’application locale et systémique d’ARN et d’agents immunomodulateurs, ainsi que de leurs combinaisons.
  • Études d’efficacité antitumorale utilisant des vecteurs basés sur de l’ARN auto-réplicatif pour exprimer localement, dans les tumeurs, des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires.
  • Combinaisons de radiothérapie associées à l’administration intratumorale d’agents d’immunothérapie.
  • Dynamique spatio-temporelle des réponses immunitaires antitumorales et pro-tumorales dans les métastases hépatiques d’un cancer colorectal à un stade initial et évolutif.
  • Virothérapie : immunothérapie pour le traitement de la carcinomatose péritonéale : évaluation d’une virothérapie immunostimulatrice.
  • Mise au point de modèles animaux (hu-PDX) pour explorer les mécanismes d’action et les synergies de différents traitements immunomodulateurs dans un microenvironnement tumoral humain.
  • Optimisation de technologies multiparamétriques à l’échelle de la cellule unique (cytométrie de masse et cytométrie en flux haute résolution) pour caractériser l’infiltrat immunitaire humain et ses variations dans des échantillons de patients et dans des modèles animaux (hu-PDX) traités par agents immunomodulateurs.

Départements :

  • Groupe d’ARN non codants et régulation du génome du cancer.
  • Groupe de recherche sur les ARN non codants dans le carcinome hépatocellulaire et d’autres maladies hépatiques.

Chercheuses principales :

  • Maite Huarte et Puri Fortes

Objectifs

  • Étude du rôle des lncARN dans la réplication de la chromatine et leur relation avec le cancer.
  • Identification et étude des lncARN impliqués dans le développement du CHC et d’autres tumeurs solides afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
  • Étude du rôle des lncARN dans la réponse aux traitements de chimiothérapie.

Départements :

  • Groupe de recherche en immunologie en thérapie cellulaire adoptive.

Chercheur principal :

  • Sandra Hervás-Stubbs

Objectifs

  • Analyse du répertoire des TCR au cours du traitement chez des patients atteints de cancer traités par des immunothérapies.
  • Évaluation de l’efficacité antitumorale des lymphocytes TCR transgéniques dans des modèles animaux.