Área de Investigação de Tumores Hepáticos e Digestivos

Segundo a OMS, os tumores hepáticos e digestivos representaram 25% dos novos casos de cancro detetados no mundo no ano de 2020, e as taxas de mortalidade a eles associadas encontram-se entre as mais elevadas. Tal como os tecidos e órgãos do sistema hepato-digestivo partilham a sua origem embrionária, os tumores desenvolvidos nestes sistemas partilham também alterações e mecanismos moleculares.

O cancro hepático emergiu como uma neoplasia de incidência crescente nos últimos anos, tanto o hepatocarcinoma (HCC) como o colangiocarcinoma (CC), sendo a terceira causa de morte por cancro a nível mundial. O HCC é o cancro hepático mais frequente e a sua origem etiológica tem vindo a mudar nos últimos anos, com uma prevalência crescente associada à síndrome metabólica. Apesar de existirem programas de rastreio na população de risco, o prognóstico do HCC é mau devido à baixa sensibilidade dos testes de rastreio, à insuficiente oferta terapêutica e ao escasso conhecimento sobre a biologia da doença. Por sua vez, o cancro de origem gastrointestinal é responsável por uma grande maioria das mortes relacionadas com o cancro na população adulta. O cancro colorretal (CCR) é uma causa frequente de morte nos países desenvolvidos, dado que aproximadamente 5% da população desenvolve CCR e está previsto que a incidência aumente com o incremento da esperança de vida. Apesar dos recentes avanços no tratamento farmacológico destes tumores, a eficácia das terapias disponíveis é claramente passível de melhoria.

A possibilidade de alcançar o diagnóstico em fases iniciais destas doenças é essencial e, para isso, é necessário o desenvolvimento de biomarcadores úteis. Por sua vez, o desenvolvimento de melhorias terapêuticas exige um conhecimento mais profundo dos mecanismos moleculares da doença. A disponibilidade de tratamentos de eficácia comprovada para quase todas as fases da doença torna necessário definir as estratégias mais adequadas e custo-eficazes para o diagnóstico e tratamento. Neste contexto, a exploração de novas abordagens terapêuticas, como as estratégias epigenéticas, ou o desenvolvimento de novas aproximações em imunoterapia, são áreas de grande interesse. Do mesmo modo, a identificação de biomarcadores com elevada sensibilidade e especificidade, que permitam a deteção precoce destes tumores, é uma necessidade ainda não satisfeita.

A área de tumores hepáticos e digestivos do CCUN inclui investigadores básicos e clínicos que colaboram de forma ativa e cuja investigação é reconhecida internacionalmente.

Linhas de investigação da área

  • Caracterização das alterações genéticas causadoras do aparecimento e desenvolvimento destes tumores.
  • Identificação de biomarcadores de diagnóstico precoce, prognóstico e previsão de resposta ou de resistência ao tratamento.
  • Validação de potenciais alvos terapêuticos antitumorais e conceção de novas terapias dirigidas contra estes alvos.

Atividade de investigação da
Área de investigação de Tumores Hepáticos e Digestivos

Departamentos:

  • Grupo de investigação em ARNs não codificantes no hepatocarcinoma e noutras doenças hepáticas
  • Unidade de Hepatologia

Investigador principal:

  • Puri Fortes, Bruno Sangro

Objetivos

  • Identificação de lncRNAs implicados na proliferação das células tumorais através de transcriptómica e métodos de screening de alto rendimento.
  • Determinação dos mecanismos moleculares implicados na progressão tumoral mediada pelos lncRNAs.
  • Estudo da implicação dos lncRNAs na resistência a tratamentos com agentes quimioterápicos e potencial desenvolvimento de vacinas antitumorais baseadas em lncRNAs.

Departamentos:

  • Grupo de Investigação em Dano Hepático e Carcinogénese

Investigador principal:

  • Carmen Berasain, María Arechederra

Objetivos

  • Caracterização molecular das funções de SLU7 na regulação da NMD, da metilação do DNA, da sinalização celular e da imunidade.
  • Silenciamento da expressão de SLU7 através de aptâmeros como estratégia terapêutica contra o cancro: APTASLU.

Departamentos:

  • Grupo de investigação em oncogenes e alvos efetores

Investigador principal:

  • Silve Vicent

Objetivos

  • Determinação do efeito da inibição de genes candidatos em combinação com imunoterapia e estudo dos mecanismos celulares e moleculares relacionados.
  • Análise comparativa de assinaturas moleculares de modelos experimentais com assinaturas de doentes e identificação de marcadores de progressão tumoral e prognóstico.
  • Desenvolvimento de modelos in vitro baseados em organoides tumorais representativos das interações heterotípicas tumor-estroma.

Departamentos:

  • Grupo de Investigación de Daño Hepático y Carcinogénesis

Investigador principal:

  • Carmen Berasain, Matías Ávila

Objetivos

  • Caracterizar el papel protumorigénico del complejo epigenético formado por G9a/DNMT1 y el adaptador UHRF1, e identificar nuevos efectores epigenéticos relevantes en la tumorigénesis hepatobiliar y pancreática.
  • Evaluar el papel del complejo G9a/DNMT1/UHRF1 en la hepatocarcinogénesis asociada a la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
  • Examinar el potencial sensibilizador de un inhibidor farmacológico dual de G9a/DNMT desarrollado en nuestra institución a la quimioterapia e inmunoterapia en los tumores hepatobiliares.

Departamentos:

  • Grupo de Investigação em Dano Hepático e Carcinogénese
  • Unidade de Hepatologia

Investigador principal:

  • Maria Arechederra, Matías Ávila, Carmen Berasain, Josep Argemí, Delia D’Avola, Bruno Sangro.

Objetivos

  • Avaliar o desempenho diagnóstico da metilação diferencial do DNA tumoral circulante (ctDNA) no soro para a deteção precoce do HCC.
  • Avaliar o desempenho diagnóstico da análise de mutações do DNA livre na bílis para o diagnóstico de estenoses malignas: CCA e cancro do pâncreas.
  • Avaliar a deteção de variações genómicas estruturais no DNA circulante no plasma de doentes com HCC para a sua classificação e previsão da resposta à imunoterapia e a outros tratamentos.

Departamentos:

  • Grupo de investigação em oncogenes e alvos efetores
  • Departamento de Oncologia Médica

Investigador principal:

  • Mariano Ponz

Objetivos

  • Elaborar um perfil molecular em doentes diagnosticados com cancro das vias biliares localmente avançado/metastático que possa ser útil para que os especialistas tomem decisões informadas para o seu manuseamento clínico.

Departamentos:

  • Grupo de Investigação em Desenvolvimento de Vacinas

Investigador principal:

  • Pablo Sarobe

Objetivos

  • Desenvolvimento de vacinas, baseadas em neoepítopos, para o tratamento de tumores hepáticos e digestivos.
  • Desenvolvimento de novos sistemas para a libertação de antigénios in vivo, baseados na utilização de DNA, RNA e vetores virais e microbianos, para utilização em vacinação terapêutica.

Departamentos:

  • Grupo de Investigação em Dano Hepático e Carcinogénese
  • Unidade de Hepatologia

Investigador principal:

  • Josep Argemí, Bruno Sangro.

Objetivos

  • Estudar os fatores locais do microambiente tumoral, utilizando um desenho integrado de análise de mutações, expressão de genes tumorais e infiltrado imunitário, que permita identificar marcadores de benefício terapêutico e compreender os mecanismos de resistência em doentes com HCC submetidos a tratamento com ICIs em combinação com antiangiogénicos ou com radioembolização.
  • Estudar alterações em células imunes, citocinas e metabolitos circulantes antes, durante e após o tratamento, para identificar possíveis marcadores de resistência ou de resposta ao tratamento com ICIs.

Departamentos:

  • Grupo de Investigação em Imunomodulação e Microambiente Tumoral

Investigador principal:

  • Juan José Lasarte

Objetivos

  • Identificação de novos recetores específicos de antigénios, CARs, para o desenvolvimento de estratégias de terapia celular adotiva e a sua aplicação ao tratamento de tumores hepáticos e digestivos.
  • Produção de CAR-T para o tratamento do cancro do pâncreas HER2 positivo através da modificação genética de linfócitos T CD161+.

Departamentos:

  • Grupo de Investigação em Terapia Celular Adotiva

Investigador principal:

  • Sandra Hervás-Stubbs

Objetivos

  • Identificação e desenvolvimento de um TCR específico de GPC3 para a terapia celular adotiva (ACT) de tumores hepáticos.

Departamentos:

  • Grupo de Investigação em Dano Hepático e Carcinogénese
  • Unidade de Heppatologia

Investigador principal:

  • Josep Argemí

Objetivos

  • Caracterização histológica do stress do RE e da UPR em amostras humanas com HCC. Estudo in silico do stress do RE e da UPR em amostras humanas com HCC.
  • Avaliação “in vivo” do efeito da ativação e da deleção da ATF4 na oncogénese do HCC, na sobrevivência e na evasão ao sistema imunitário.