Domaine de recherche en tumeurs hépatiques et digestives
Selon l’OMS, les tumeurs hépatiques et digestives représentaient 25 % des nouveaux cas de cancer diagnostiqués dans le monde en 2020, et leurs taux de mortalité figurent parmi les plus élevés. De la même manière que les tissus et organes du système hépato-digestif partagent une origine embryonnaire commune, les tumeurs qui s’y développent présentent également des altérations et des mécanismes moléculaires similaires.
Le cancer hépatique est apparu comme une néoplasie dont l’incidence a fortement augmenté ces dernières années, tant pour le carcinome hépatocellulaire (CHC) que pour le cholangiocarcinome (CC), et constitue la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde. Le CHC est le cancer du foie le plus fréquent et son origine étiologique a évolué ces dernières années, avec une prévalence croissante associée au syndrome métabolique. Malgré l’existence de programmes de dépistage dans les populations à risque, le pronostic du CHC reste défavorable en raison de la faible sensibilité des tests de dépistage, de l’offre thérapeutique limitée et d’une connaissance encore insuffisante de la biologie de la maladie. Par ailleurs, le cancer d’origine gastro-intestinale est responsable de la majorité des décès liés au cancer dans la population adulte. Le cancer colorectal (CCR) demeure une cause fréquente de mortalité dans les pays développés, environ 5 % de la population développant un CCR, et son incidence devrait augmenter avec l’allongement de l’espérance de vie. Malgré les récents progrès thérapeutiques, l’efficacité des traitements disponibles reste clairement perfectible.
La possibilité d’établir un diagnostic à un stade précoce de ces maladies est essentielle, et cela nécessite le développement de biomarqueurs fiables et utiles. De même, l’amélioration des traitements repose sur une compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires de la maladie. La disponibilité de traitements efficaces pour presque toutes les phases de la maladie rend indispensable la définition de stratégies diagnostiques et thérapeutiques optimales et économiquement viables. Dans ce contexte, l’exploration de nouvelles approches thérapeutiques telles que les stratégies épigénétiques ou le développement de nouvelles formes d’immunothérapie représente un domaine de grand intérêt. De même, l’identification de biomarqueurs présentant une sensibilité et une spécificité élevées, permettant la détection précoce de ces tumeurs, demeure un besoin non satisfait.
Le domaine des tumeurs hépatiques et digestives du CCUN réunit des chercheurs fondamentaux et cliniciens qui collaborent activement, et dont les travaux sont reconnus au niveau international.
Axes de recherche du domaine
- Caractérisation des altérations génétiques à l’origine de l’apparition et du développement de ces tumeurs.
- Identification de biomarqueurs de diagnostic précoce, de pronostic et de prédiction de la réponse ou de la résistance au traitement.
- Validation de cibles thérapeutiques antitumorales potentielles et conception de nouvelles thérapies ciblées contre ces cibles.
Activité de recherche du
Domaine de recherche en tumeurs hépatiques et digestives
Départements :
- Groupe de recherche sur les ARN non codants dans le carcinome hépatocellulaire et d’autres maladies hépatiques
- Unité d’Hépatologie
Chercheurs principaux :
- Puri Fortes, Bruno Sangro
Objectifs
- Identification de lncARN impliqués dans la prolifération des cellules tumorales au moyen de la transcriptomique et de méthodes de criblage à haut débit.
- Détermination des mécanismes moléculaires impliqués dans la progression tumorale médiée par les lncARN.
- Étude de l’implication des lncARN dans la résistance aux traitements chimiothérapeutiques, et développement potentiel de vaccins antitumoraux basés sur des lncARN.
Départements :
- Groupe de recherche sur les lésions hépatiques et la carcinogenèse
Chercheuses principales :
- Carmen Berasain, María Arechederra
Objectifs
- Caractérisation moléculaire des fonctions de SLU7 dans la régulation du NMD, la méthylation de l’ADN, la signalisation cellulaire et l’immunité.
- Silenciation de l’expression de SLU7 au moyen d’aptamères comme stratégie thérapeutique contre le cancer : APTASLU.
Départements :
- Groupe de recherche sur les oncogènes et les cibles effectrices
Chercheur principal :
- Silve Vicent
Objectifs
- Déterminer l’effet de l’inhibition de gènes candidats en combinaison avec l’immunothérapie et étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires associés.
- Analyse comparative des signatures moléculaires de modèles expérimentaux avec celles des patients et identification de marqueurs de progression tumorale et de pronostic.
- Développement de modèles in vitro fondés sur des organoïdes tumoraux représentatifs des interactions hétérotypiques tumeur–stroma.
Départements :
- Groupe de recherche sur les lésions hépatiques et la carcinogenèse
Chercheurs principaux :
- Carmen Berasain, Matías Ávila
Objectifs
- Caractériser le rôle pro-tumorigène du complexe épigénétique formé par G9a/DNMT1 et l’adaptateur UHRF1, et identifier de nouveaux effecteurs épigénétiques pertinents dans la tumorigenèse hépatobiliaire et pancréatique.
- Évaluer le rôle du complexe G9a/DNMT1/UHRF1 dans l’hépatocarcinogenèse associée à la stéatohépatite non alcoolique (NASH).
- Examiner le potentiel sensibilisant d’un inhibiteur pharmacologique double de G9a/DNMT, développé dans notre institution, vis-à-vis de la chimiothérapie et de l’immunothérapie dans les tumeurs hépatobiliaires.
Départements :
- Groupe de recherche sur les lésions hépatiques et la carcinogenèse
- Unité d’Hépatologie
Chercheurs principaux :
- Maria Arechederra, Matías Ávila, Carmen Berasain, Josep Argemí, Delia D’Avola, Bruno Sangro
Objectifs
- Évaluer la performance diagnostique de la méthylation différentielle de l’ADN tumoral circulant (ctDNA) dans le sérum pour la détection précoce du CHC.
- Évaluer la performance diagnostique de l’analyse des mutations de l’ADN libre dans la bile pour le diagnostic des sténoses malignes : CCA et cancer du pancréas.
- Évaluer la détection des variations génomiques structurelles dans l’ADN circulant du plasma de patients atteints de CHC, en vue de leur classification et de la prédiction de la réponse à l’immunothérapie et à d’autres traitements.
Départements :
- Groupe de recherche sur les oncogènes et les cibles effectrices
- Département d’Oncologie médicale
Chercheur principal :
- Mariano Ponz
Objectifs
- Élaborer un profil moléculaire chez des patients diagnostiqués d’un cancer des voies biliaires localement avancé/métastatique, afin d’aider les spécialistes à prendre des décisions éclairées concernant la prise en charge clinique des patients.
Départements :
Chercheur principal :
- Pablo Sarobe
Objectifs
- Développement de vaccins, fondés sur des néo-épitopes, pour le traitement des tumeurs hépatiques et digestives.
- Développement de nouveaux systèmes de délivrance d’antigènes in vivo, fondés sur l’emploi d’ADN, d’ARN et de vecteurs viraux et microbiens, à utiliser en vaccination thérapeutique.
Départements :
- Groupe de recherche sur les lésions hépatiques et la carcinogenèse
- Unité d’Hépatologie
Chercheurs principaux :
- Josep Argemí, Bruno Sangro.
Objectifs
- Étudier les facteurs locaux du microenvironnement tumoral, en utilisant une approche intégrée d’analyse des mutations, de l’expression des gènes tumoraux et de l’infiltrat immunitaire, permettant d’identifier des marqueurs de bénéfice thérapeutique et de comprendre les mécanismes de résistance chez des patients atteints de CHC traités par ICI en association avec des antiangiogéniques ou par radioembolisation.
- Étudier les modifications des cellules immunes, des cytokines et des métabolites circulants avant, pendant et après, afin d’identifier de possibles marqueurs de résistance ou de réponse au traitement par ICI.
Départements :
- Groupe de recherche en immunomodulation et microenvironnement tumoral
Chercheur principal :
- Juan José Lasarte
Objectifs
- Identification de nouveaux récepteurs antigéniques chimériques (CAR) pour le développement de stratégies de thérapie cellulaire adoptive et leur application au traitement des tumeurs hépatiques et digestives.
- Production de CAR-T pour le traitement du cancer du pancréas HER2 positif par modification génétique de lymphocytes T CD161+.
Départements :
- Groupe de recherche en thérapie cellulaire adoptive
Chercheuse principale :
- Sandra Hervás-Stubbs
Objectifs
- Identification et développement d’un TCR spécifique de GPC3, pour la thérapie cellulaire adoptive (ACT) des tumeurs hépatiques.
Départements :
- Groupe de recherche sur les lésions hépatiques et la carcinogenèse
- Unité d’Hépatologie
Chercheur principal :
- Josep Argemí
Objectifs
- Caractérisation histologique du stress du RE et de l’UPR dans des échantillons humains atteints de CHC. Étude in silico du stress du RE et de l’UPR dans des échantillons humains atteints de CHC.
- Évaluation “in vivo” de l’effet de l’activation et de la délétion d’ATF4 sur l’oncogenèse du CHC, la survie et l’échappement au système immunitaire.